二○九年，孙权包围合肥（中央所设扬州州政府所在县），很久不能攻克。孙权率领轻装备骑兵，打算亲自突击。秘书长（长史）张纮劝阻说：“武器就是凶器，而战争十分危险。将军仗着一股锐气，轻视强大的敌人；大小三军，都为你担心。即令可以斩将拔旗，威震沙场，只不过一个将领的责任，不是统帅分内的事。但愿你压制孟贲、夏育（皆是古代勇士）的勇气，心怀霸主、王道的谋略。”孙权才停止。

曹操派将军张喜，率军救援合肥，一直没有到达。扬州行政官（别驾）蒋济，秘密向州长（刺史）建议：“假装接到张喜的军报，宣称步骑兵混合兵团四万人，已经抵达雩娄雩，特派主任秘书（主簿）前往迎接张喜。”主任秘书出城后，分别派三个信差，携带“援军挺进”消息，通知城中守将。在预计中：只有一个信差得以入城，而另两个信差将被孙权俘虏。

孙权相信这项假的情报，焚烧围城营具，撤走。

冬季，十二月，周瑜围攻曹仁据守的南郡，已一年有余，杀伤敌人至重；曹仁不能支持，遂放弃南郡，向北突围。孙权任命周瑜兼南郡郡长，驻军江陵；程普兼江夏郡郡长，郡政府设沙羡（湖北省武昌县西南金口镇）；吕范兼彭泽郡（江西省湖口县东）郡长；吕蒙兼寻阳（湖北省武穴市东北）县长。刘备向中央推荐并任命（表）孙权当代理车骑将军，兼徐州（江苏省北部）全权州长（空头官衔）。就在这时，原江夏郡郡长刘琦逝世，孙权遂向中央推荐并任命（表）刘备兼荆州全权州长（牧）。

周瑜把长江南岸（湖北省江陵县对岸，当时属南郡领土）分给刘备，刘备在油口（湖北省公安县，油水注入长江处）驻军，改名公安。

孙权把妹妹嫁给刘备（孙权今年二十八岁，妹妹年龄不详，如推测二十五岁左右，非不合理。古代早婚，二十五岁不可能不嫁，如推测二十岁左右，也非不合理；而刘备今年已四十九岁。二人年纪，相差二十四岁以上，明显的是政治婚姻），孙小妹才华敏捷，性情刚烈勇猛，有哥哥们的风范，侍婢一百余人，都全副武装，手执利刃，在旁伺候。刘备每次进入内宅，都忐忑不安（恐被谋害）。

曹操派出密使、九江郡人蒋干，游说周瑜。蒋干以辩才闻名当时，长江、淮河之间，没有人能超过他。蒋干换上布制的衣服，改戴葛草织成的头巾（表示一介平民），宣称纯是私人情谊，拜访老友。周瑜亲到营门外迎接，就站在那里，对蒋干说：“久别不见，思念甚苦，你翻山渡水，从遥远的地方（首都许县）到此，莫非是当曹操的说客？”遂即陪同蒋干，参观大营，检阅仓库、粮秣、武器装备，然后设下筵席，欢宴贵宾。周瑜把漂亮的侍女、漂亮的衣服首饰，以及珍贵的古董宝物，展示给蒋干，说：“大丈夫生在世上，遇到知己的领袖，外表是君臣、是长官和部属；内心却情同骨肉，恩义如山，言听计从，有福同享，有祸同担。即令苏秦、张仪重生，岂能转移他的忠贞！”蒋干一直微笑，不说一句有关政治的话。回来向曹操报告，指出周瑜胸襟广大，志向高远，不是言语所能动摇。

二一○年，冬季，十二月，南郡郡长周瑜，前往京口晋见孙权，说：“曹操最近受到挫败，有腹心之忧（指曹操威望跌落，内部可能有人背叛），所以不能跟将军（孙权）再在战场上一决雌雄。我请求跟奋威将军同时西征，夺取蜀地（指益州），并吞张鲁（时据汉中郡）；然后，奋威将军留下来镇守，跟凉州（甘肃省东部南部）地方民兵首领马超结盟。我则回来，跟将军（孙权）一同进军襄阳（中央所设之荆州州政府所在县·湖北省襄樊市），压迫曹操，北方大有可为。”孙权应允。奋威将军，是孙坚的侄儿（孙权堂兄）、丹阳郡（安徽省宣州市）郡长孙瑜。

周瑜返江陵（南郡郡政府所在县），整理行装，可是，却在中途患病，生命垂危，上书孙权说：“命有长短，诚不必悲伤。只恨心中这一点微小的志愿，不能实现，再无法执行你的命令。如今，曹操在北，局势还不安定。刘备借住在西，好像家中养着一只虎豹。天下大事，不知道将在什么局面之下结束？这正是全体文武，奋发忘食之日，也是至尊（孙权）处心积虑之时。鲁肃性情忠烈，临事不乱，可以代替我的职位。幸而我的建议有可以采纳之处，死也不朽。”就在巴丘（湖南省岳阳市）逝世（年三十六岁）。孙权得到消息，大哭说：“周瑜有辅佐帝王的才能，却忽然短命而死，我将依靠何人？”亲自西上奔丧，在芜湖（安徽省芜湖市）迎接到周瑜的棺柩。周瑜有一女儿、两个儿子。孙权教他的长子孙登，娶周瑜的女儿。任命周瑜的长子周循当骑兵总监（骑都尉），把女儿嫁给他。周瑜的次子周胤当农垦司令（兴业都尉），把孙家的女儿嫁给他。

最初，周瑜跟孙策结交，孙权的娘亲吴太夫人又命孙权把周瑜当作兄长。当时，孙权官位不过是一个“将军”，所属将领以及宾客们，礼节还都十分简单，只有周瑜毕恭毕敬，一见面便以臣属自居。江夏郡（湖北省武昌县西南金口镇）郡长程普，因为年长之故，屡屡凌辱周瑜，周瑜委曲求全，始终不跟程普计较。后来，程普受到感动，对周瑜十分敬重亲近，告诉别人说：“跟周瑜交往，好像饮下美酒，不知不觉就会沉醉。”